香港科技大学唐本忠院士团队JACS封面：调控温度构筑结构多样化的丙烯腈类聚集诱导发光材料

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最近，香港科技大学唐本忠院士团队在Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Functionalized Acrylonitriles with Aggregation-Induced Emission: Structure Tuning by Simple Reaction-Condition Variation, Efficient Red Emission, and Two-Photon Bioimaging”的研究论文（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15111-15120），报道了一类温度调控构筑不同取代基的红光丙烯腈类聚集诱导发光材料及其生物医学应用。

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近年来，由于其选择性好、高时空分辨率、非破坏性和快速操作等优点，荧光成像在实时监测体内重要的生物分子以及跟踪细胞内多种生理过程等方面引起了广泛的研究兴趣。而荧光染料在荧光成像技术中起着至关重要的作用，基于传统荧光材料的荧光成像已经取得了丰硕和令人印象深刻的成果。不过，传统荧光材料由于较好的平面π共轭体系容易在高浓度或聚集条件下发生聚集荧光淬灭（ACQ）现象，这种不足或瓶颈制约着荧光成像的进一步应用，促使研究人员开发新的荧光成像试剂。

2001年，香港科技大学唐本忠院士提出了与ACQ效应完全相反的聚集诱导发光（AIE）现象，AIE现象具有重要的学术价值和实际意义，同时AIE荧光材料在生物医学方面展现了巨大的潜在应用。其中，丙烯腈类AIE荧光材料由于其结构简单、发射波长可调、生物穿透性好等优点，得到了广泛的应用。另一方面，在丙烯腈类母体结构中引入给电子基团，可以构筑给体-受体共轭的丙烯腈类AIE荧光材料，并且具有大的双光子吸收截面和长波长的固体荧光。文献中报道了多种合成方法比如间接的串联反应和直接的氰基化反应用来合成功能化的丙烯腈，但这些方法需要昂贵的贵金属催化剂、危险和有毒的物质，并且反应条件苛刻，原子利用率低。而利用不同的反应底物通过普通碱试剂比如NaOH和t-BuOK参与的直接亲核反应可以简易制备不同功能化的丙烯腈。

Figure 1. Synthesis Routes to 2TPAT-AN and TPAT-AN-XF and Single Crystal X-ray Structure of 2TPAT-AN.

在该工作中，唐本忠院士团队基于简单的亲核反应、无贵金属催化和相同反应物的条件下通过调控不同的反应温度合成了2个不同基团功能化的丙烯腈类AIE荧光材料（TPAT-AN-XF和2TPAT-AN，Figure 1）。据报道，这是首次仅仅通过反应温度的调控来报道合成不同功能化的丙烯腈类化合物。研究发现，TPAT-AN-XF在常温条件通过简易的亲核反应得到，而2TPAT-AN是在加热条件下可能以亲核反应为基础通过复杂的重排反应得到的，作者也提出了一个可能的反应机理来解释2TPAT-AN的生成（Figure 2）。这两个AIE荧光材料具有优异的光物理性质（Table 1），比如亮红光固体发射、高固体荧光产率（高达37.6%），大的Stokes位移和强的双光子吸收（吸收截面高达504 GM）。

Figure 2. Proposed plausible reaction mechanism to 2TPAT-AN.

Table 1. Photophysical Properties of NAP AIEgens^a 

^a Abbreviation: λ_abs = absorption maximum; λ_em = emission maximum; Φ_{F, S} and Φ_{F, P} = fluorescence quantum yield in solution and solid powder, respectively; α_AIE = Φ_F,S/Φ_F,P.

为了探索该丙烯腈类AIE荧光材料的生物应用，以2TPAT-AN为例，作者通过纳米沉淀法构筑了水溶性的有机纳米颗粒（2TPAT-AN NPs），2TPAT-AN NPs具有低的细胞毒性和优异的胶体稳定性，由于纳米材料的内吞作用，2TPAT-AN NPs能够选择性的靶向细胞内的溶酶体（Figure 3）。

Figure 3. Confocal laser scanning microscopy images of HeLa cells incubated with 2TPAT-AN NPs (5 μg/mL) and LysoTraker Green DND-26 (200 nM). Scale bar: 20 μm.

由于2TPAT-AN具有强的双光子吸收，作者进一步研究了2TPAT-AN NPs在双光子组织成像中的应用。将2TPAT-AN NPs注射到老鼠肿瘤中，分别进行单光子（488 nm激发）和双光子（880 nm激发）荧光成像，发现双光子荧光信号比单光子具有更高的成像信噪比；并且作者沿着z轴扫描不同的深度发现，单光子荧光信号仅在小于40 μm的深度下可以收集到信号，相比之下，高分辨率的双光子荧光信号在60 μm的深度下依然可以被清晰的探测到（Figure 4），这是由于双光子近红外脉冲激光具有深的组织穿透深度以及肿瘤组织对其非常低的吸收导致的。

Figure 4. Ex vivo two-photon and one-photon imaging in live deep tissues. (A) One-photon (λ_ex = 488 nm) and (C) two-photon (λ_ex = 880 nm) fluorescent microscopic images of the mouse tumor tissue stained with 2TPAT-AN NPs at different penetration depths along z-axis. Scale bar: 50 μm. Reconstructed 3D (B) one-photon and (D) two-photon fluorescent microscopic images

考虑到2TPAT-AN NPs具有宽的荧光发射可扩展至近红外发射，作者研究了其在活体成像中的应用。小鼠瘤内注射的2TPAT-AN NPs荧光信号展示了优异的信噪比，随着时间的延长，小鼠瘤内的荧光强度缓慢降低，这是由于纳米材料在小鼠体内代谢导致的。瘤内注射12 h后，2TPAT-AN NPs的荧光信号基本上保持不变 (Figure 5)；有趣的是，在72 h注射后该纳米材料的荧光信号依然保持较高的信噪比，展示了肿瘤长期追踪的巨大优势。最后，作者通过H&E染色和血液生化分析证实了该纳米材料对小鼠具有较好的生物兼容性。

Figure 5. In vivo imaging in 4T1 tumor-bearing nude mice at different time points after intratumor injection of 2TPAT-AN NPs (2 mg/mL, 100 μL)。

综上所述，通过不同反应温度的控制，作者首次报道了一种无重金属催化的、无危险和有毒物质参与的、有效原子利用率的简易合成方法构筑了两个结构可调控的丙烯腈类AIE荧光材料，这两个AIE荧光材料具有优异的光物理性质，比如大Stokes位移、红光发射、高固体荧光量子产率、大的双光子吸收截面等。作者通过纳米沉淀法制备了水溶性的纳米材料，证实了其在活细胞、深层组织和活体单/双光子荧光成像中的潜在生物医学应用。重要的是，该工作提供了一种新的简易合成策略来构筑其他基于丙烯腈类多功能双光子荧光材料。由于研究工作的新颖性和重要性，该工作被编辑选为JACS封面工作（Supplementary Journal Cover）。

该论文的第一作者是香港科技大学牛广乐博士，香港科技大学唐本忠院士为通讯作者。该论文得到了中国科学院理化技术研究所汪鹏飞研究员、刘卫敏研究员和郑秀丽博士、河南大学王华教授和李春丽教授、南京大学陈韵聪教授、内蒙古大学王建国教授、暨南大学陈明教授、广州中医药大学李世杰博士、深圳大学吴谦博士以及香港科技大学林荣业教授、郭子健博士、赵征博士、何学文博士、张浩可博士、博士生赵学千等人给予的建议、支持和帮助。该研究得到国家自然科学基金委、中国科学院国际合作项目、深圳市科技创新委员会等经费支持。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b06196

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